LA FARMACOVIGILANZA

I farmaci svolgono un ruolo fondamentale nella prevenzione e nel trattamento di molte patologie; tuttavia, nessun farmaco è esente da rischi ed è quindi necessario sorvegliare costantemente i medicinali e valutarne il rapporto tra rischi e benefici nel loro intero ciclo di vita. Questa attività va sotto il nome di Farmacovigilanza, definita nel 2002 dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come la scienza e le attività collegate all’identificazione, valutazione, conoscenza e prevenzione delle reazioni avverse o di altri problemi correlati ai farmaci, con l’obiettivo di migliorare l’uso sicuro e razionale dei medicinali, promuovendo così l’assistenza ai pazienti e la salute pubblica.

La Farmacosorveglianza coinvolge, a diversi livelli, l’intera comunità: pazienti, operatori sanitari, aziende farmaceutiche ed istituti accademici; inoltre, la segnalazione può provenire non solo dalle strutture sanitarie ma anche dai cittadini stessi (segnalazione spontanea, non sollecitata).

Altre fonti sono rappresentate da studi di farmacoepidemiologia, dai rapporti periodici generati dalle aziende farmaceutiche e relativi ai prodotti medicinali da loro commercializzati, e dallo screening della letteratura medico-scientifica.

La letteratura scientifica medica è una preziosa fonte di informazioni che aiuta a monitorare i profili rischio-beneficio e le questioni emergenti relative alla sicurezza dei medicinali.

In accordo con le disposizioni stabilite nel modulo VI GVP-Collection, management and submission of reports of suspected adverse reactions to medicinal products (Rev 2)-, relative ai Literature reports e riguardanti la gestione del reporting delle reazioni avverse ai farmaci, le autorità di regolamentazione si aspettano che lo screening coerente sia parte integrante delle operazioni quotidiane di sicurezza ed efficacia dei farmaci, per questo motivo viene chiesto ai MAH (Marketing Authorization Holder, titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio) di monitorare la letteratura scientifica medica e mantenere la consapevolezza di possibili sospette reazioni avverse da farmaci (ADR).

Pertanto, bisogna monitorare almeno una volta a settimana le eventuali pubblicazioni scientifiche, attraverso una revisione sistematica dei database di riferimento ampiamente utilizzati. In particolare, nella farmacovigilanza, si deve garantire che la revisione della letteratura venga eseguita attraverso l’uso di database che forniscano la massima copertura, includendo, quindi, gli abstract pubblicati che provengono da riunioni e bozze di manoscritti, devono disporre di procedure adeguate per garantire il monitoraggio delle riviste nazionali ed internazionali di interesse e, rispettando le scadenze temporali che si applicano allo screening della letteratura sui rapporti sulla sicurezza dei casi individuali, devono informare immediatamente le autorità di regolamentazione delle nuove informazioni sulla sicurezza ottenute dal monitoraggio.

Lo screening della letteratura è un processo critico, sistematico e continuo di ricerca, revisione e analisi della letteratura che viene condotto per identificare singole reazioni avverse ai farmaci, eventuali situazioni particolari rilevanti per l'area terapeutica, record come ICSR (Individual Case Safety Reports) gravi e non gravi, PSUR e DSUR, ed è cruciale per l'eventuale follow-up e l'identificazione di un segnale di sicurezza che si genera quando viene evidenziato un rischio non noto in precedenza, quando aumenta la frequenza o la gravità di un rischio noto, oppure quando si identifica un nuovo gruppo di soggetti a rischio. Il monitoraggio della letteratura non si limita, però, solo alla ricerca di sospette reazioni avverse al farmaco, ma anche a situazioni speciali come l’uso di un medicinale durante la gravidanza o l’allattamento, l’uso di un medicinale nella popolazione pediatrica o anziana, segnalazioni di sovradosaggio, abuso, uso off-label, uso improprio, errore terapeutico o esposizione professionale e mancanza di efficacia terapeutica.

Lo screening della letteratura consta di 2 diversi procedimenti, e per ciascuno di essi bisognerebbe disporre di una procedura operativa standard (SOP) al fine di uniformare le prestazioni e descrivere processi e flussi interni per la gestione del monitoraggio della letteratura: lo screening della letteratura locale e lo screening della letteratura internazionale.

Lo screening della letteratura locale viene eseguito attraverso il monitoraggio delle riviste che non sono incluse nei database biomedici utilizzati durante lo screening della letteratura internazionale; quelle selezionate subiscono una rivalutazione annuale e ogni volta che si ottiene l’AIC di un nuovo medicinale. Tali riviste, considerate letteratura non indicizzata, devono essere selezionate nel formato online o cartaceo a seconda della loro disponibilità e sono selezionate da Medical Director e QPPV (Qualified Person for Pharmacovigilance) sulla base dei Paesi in cui i medicinali hanno un’autorizzazione all'immissione in commercio, delle aree terapeutiche di interesse e della tipologia di operatori sanitari che prescrivono questi medicinali. Lo screening della letteratura locale viene effettuato su base settimanale, tenendo comunque conto della data di pubblicazione/aggiornamento di ogni singola rivista.

Lo screening della letteratura internazionale è un'attività che deve essere eseguita regolarmente (almeno una volta a settimana) utilizzando grandi database biomedici che includono la maggior parte delle riviste scientifiche e mediche e, generalmente, avviene attraverso diversi passaggi:

• viene sviluppata una strategia di ricerca che permetta di considerare ICSR, rapporti aggregati e qualsiasi potenziale informazione relativa alla sicurezza. Pertanto, per la farmacovigilanza è fondamentale sviluppare e migliorare progressivamente le strategie di ricerca per limitare il rischio di trascurare informazioni ADR pertinenti. In particolare, per recuperare tutti i record rilevanti, i termini di ricerca devono essere altamente richiamabili per recuperare il massimo delle pubblicazioni che riportano eventuali problemi di sicurezza relativi al prodotto di interesse. Inoltre, bisogna implementare un approccio di ricerca che bilanci la necessità di accuratezza e precisione. Ad esempio: utilizzare diversi operatori booleani, sfogliare un thesaurus di termini, eseguire ricerche di prossimità e incorporare abbreviazioni per richiamare i risultati;
• la stringa di ricerca creata (ad esempio: (Active substance OR brand name”) AND (case report OR children OR elderly OR off label OR side effect OR death OR fatal OR pregnancy OR lactation OR breastfeeding OR abuse OR lack of efficacy OR adverse reaction OR adverse event OR adverse effect OR misuse OR interaction OR overdose OR toxic OR poisoning OR medication error OR occupational exposure OR infectious agent)) viene inserita in specifici database di utilizzo (Embase, PubMed, ProQuest), e consente settimanalmente di generare degli alert che rimandano agli articoli che sono oggetto di screening;
• gli alert vengono salvati in una cartella pertinente con annessa data di riferimento;
• ogni articolo viene valutato scrupolosamente per identificare un ICSR o informazioni sulla sicurezza. Gli articoli recuperati durante le ricerche bibliografiche internazionali possono essere scritti in qualsiasi lingua;
• viene eseguita un’attività di controllo della qualità per confermare la prima valutazione; quindi, i risultati vengono tracciati al fine di evitare duplicati;
• il risultato dello screening deve essere registrato al termine della ricerca bibliografica, nel “Registro Screening Letteratura” e archiviata una copia dei risultati ottenuti, con data e firma dell’operatore che ha effettuato la valutazione.

Lo screening della letteratura internazionale viene effettuato anche su Reactions Weekly, una rivista che fornisce un riepilogo settimanale delle notizie sulle reazioni avverse ai farmaci e alle classi farmaceutiche, incluso il ritiro dei farmaci per motivi di sicurezza, le modifiche all'etichettatura, la ricerca sulle reazioni avverse e le questioni attuali sulla sicurezza dei farmaci. I contenuti provengono da riviste, convegni scientifici, comunicati stampa, siti Web delle agenzie di regolamentazione e bollettini delle agenzie di regolamentazione nazionali.

Nello screening della letteratura internazionale, una revisione iniziale dei record dovrebbe essere eseguita sulla base del titolo, delle parole chiave, e dell'abstract (se disponibile). Si procederà con l’acquisto dell’articolo integrale qualora l’abstract non fosse accessibile, le informazioni in esso contenute non fossero sufficienti, o se dal titolo e/o dai Mesh terms si dovesse ritenere che vi siano informazioni rilevanti, in termini di efficacia e di sicurezza, in merito al farmaco di interesse.

Se dalla prima valutazione l’articolo non dovesse risultare pertinente/idoneo, si procederà alla stesura di un commento che permetterà di comprendere e definire la natura della sua esclusione. I record possono essere definiti non idonei e così esclusi se:

- si riferiscono a studi in vivo o in vitro;

- si riferiscono a studi interventistici;

- si riferiscono a dati aggregati sui pazienti (ad esempio, se nell’articolo monitorato sono riportati dati che descrivono eventi avversi che si presentano in un gruppo di pazienti senza la presenza di uno o più pazienti identificabili);

- non è possibile determinare un evento avverso sospettato.

Se, invece, l’articolo risulterà rilevante, si ripoterà un commento riguardante il motivo della sua inclusione.

I record possono essere idonei per:

• la preparazione del Periodic Safety Update Report (PSUR) e la convalida di potenziali problemi di sicurezza. I PSUR sono documenti di farmacosorveglianza intesi a fornire una valutazione periodica del rapporto rischio-beneficio di un prodotto medicinale in punti temporali definiti dopo la sua autorizzazione. Le autorità competenti EMA (Agenzia Europea per i Medicinali) e nazionali valutano le informazioni negli PSUR per determinare se ci siano nuovi rischi identificati per un medicinale e/o se il suo rapporto rischio-beneficio sia cambiato. Una valutazione del PSUR può determinare se siano necessarie ulteriori indagini su un problema specifico o se sia necessaria un'azione per proteggere la salute pubblica (ad esempio, un aggiornamento delle informazioni fornite agli operatori sanitari e ai pazienti);
• la preparazione del Development Safety Update Report (DSUR), un documento volto a rappresentare uno standard comune per segnalazioni periodiche sui farmaci in fase di sviluppo (compresi quelli già commercializzati che sono sottoposti ad ulteriori studi). Inoltre, informa, a cadenza regolare, gli enti normativi e le altre parti interessate (come i comitati etici) in merito ai risultati di tali analisi e all'evoluzione del profilo di sicurezza di un farmaco sperimentale, mettendoli al corrente delle misure proposte o che verranno adottate per affrontare i problemi relativi alla sua sicurezza;
• identificare e registrare report sulla sicurezza dei singoli casi (ICSR), un rapporto sulla sicurezza dei casi individuali che include dati su individui che hanno avuto esperienza con i trattamenti medici o i prodotti di interesse. Tutti i record della letteratura scientifica medica dovrebbero quindi essere vagliati, rivisti e valutati per assicurarsi che siano soddisfatti i 4 criteri minimi necessari per considerare un caso valido per la farmacovigilanza.

In accordo alle GVP, per costruire un ICSR conforme devono essere presenti 4 criteri:

1. uno o più segnalatori/reporter identificabili. Nel caso di uno studio pubblicato o di un caso individuale pubblicato, il segnalatore è l'investigatore o il primo autore dello studio/caso, e dovrebbero essere forniti anche i dettagli sulla pubblicazione e sul tipo di sperimentazione;
2. uno o più pazienti identificabili;
3. uno o più sostanze sospette/interagenti o prodotti medicinali soggetti al monitoraggio;
4. uno o più eventi avversi sospetti, incluse le situazioni speciali.

La mancanza di uno qualsiasi di questi 4 elementi fa sì che il caso di farmacovigilanza sia considerato incompleto e che non si possa qualificare per la segnalazione regolamentare. Pertanto, questi casi devono essere considerati non validi.

Ai fini di un corretto e valido screening della letteratura, altri criteri di esclusione che consentono la non validità di un ICSR si verificano quando:

1. la proprietà del medicinale sospetto può essere esclusa sulla base del nome commerciale del medicinale, della forma farmaceutica, del numero di lotto o della via di somministrazione;

2. l’ICSR presenta i risultati di meta-analisi, revisioni della letteratura o studi retrospettivi;

3. l’ICSR ha origine in un Paese in cui non si detiene l’autorizzazione all’immissione in commercio o la si detiene ma non si ha mai commercializzato il prodotto medicinale (non titolarità dell’Azienda).

Gli articoli emersi esclusi come ICSR devono essere investigati al fine di essere discussi nello PSUR, in quanto potrebbero essere interessanti per la valutazione del rapporto rischio-beneficio.

ICSR, PSUR/DSUR selezionati dovranno essere ulteriormente vagliati per eventuali duplicazioni. Questo perché la letteratura scientifica medica e le pubblicazioni scientifiche abbondano di fonti e riferimenti, quindi è probabile che la stessa pubblicazione possa essere indicizzata in più formati su una varietà di riviste, traducendosi in risultati duplicati, determinando falsi segnali sulla sicurezza di un farmaco e portando a valutazioni errate e, in ultima analisi, a problemi di conformità.

Per ovviare a questa problematica, tenere traccia delle ricerche precedenti faciliterà l'identificazione dei duplicati. Per identificare le pubblicazioni duplicate, non dovrebbe esserci solo un focus sul titolo dell'articolo ma anche sul nome dell'autore e, in alcuni casi, sul nome dello studio citato nell'articolo. Ne consegue che, ai sensi dell'articolo 107, della direttiva 2001/83/CE, per evitare la duplicazione delle presentazioni di ICSR, il titolare di un'autorizzazione all'immissione in commercio deve presentare le ICSR che non sono già state valutate o monitorate dall'EMA attraverso i servizi di monitoraggio della letteratura medica (MLM).

MLM nasce quindi con l’obiettivo di facilitare la revisione della letteratura per una lista di sostanze definita e pubblicata da EMA. In riferimento a ciò, EMA ha anche fornito l’elenco delle riviste scientifiche monitorate. Ogni nuovo caso associato a una o più sospette reazioni avverse ad un farmaco, è reso disponibile ai MAH attraverso EudraVigilance. Pertanto, ai sensi dell’articolo 107 della direttiva 2010/84/UE, non è più richiesto ai MAH l’invio ad EV di casi associati alle sostanze medicinali incluse nella lista di EMA e identificati nelle riviste scientifiche monitorate.

Oltre allo screening della letteratura scientifica medica locale ed internazionale, in linea con l’allegato VI delle GVP, i titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio dovrebbero controllare regolarmente (almeno una volta a settimana) Internet o i media/piattaforme digitali, per potenziali segnalazioni di sospette reazioni avverse ai farmaci. La frequenza dello screening della letteratura dovrebbe consentire la presentazione di potenziali ICSR validi alle autorità competenti entro i termini di presentazione regolamentari appropriati in base alla data in cui le informazioni sono state pubblicate sul sito Internet. Se un titolare di autorizzazione all'immissione in commercio viene a conoscenza di una segnalazione di sospetta reazione avversa descritta in qualsiasi sito internet, la segnalazione dovrebbe essere valutata per determinare se si qualifica per la presentazione come ICSR. I casi non richiesti di sospette reazioni avverse ai farmaci da Internet o dai media/piattaforme digitali dovrebbero essere gestiti come segnalazioni spontanee e i tempi di presentazione dovrebbero essere gli stessi di quelle spontanee. Inoltre, in relazione ai casi ricavati da Internet o dai media/piattaforme digitali, l'identificabilità del segnalante si riferisce alla possibilità di verificare l'esistenza di una persona reale sulla base delle informazioni disponibili (ad esempio, se è stato fornito un indirizzo e-mail); mentre se manca il Paese della fonte primaria, deve essere utilizzato quello in cui sono state ricevute le informazioni o in cui ha avuto luogo la revisione.

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